Una nueva vía contra el cáncer de pulmón

La cuarta parte de los cánceres de pulmón se deben a un oncogén (gen mutado que causa cáncer) llamado K-ras. Los intentos de dirigir fármacos contra esa diana han sido frustrantes, pero el equipo de Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, ha encontrado otra forma inesperada de matar a esas mismas células de forma muy selectiva. La investigación en ratones conducirá directamente a un ensayo clínico, tal vez el año que viene.

Una célula normal solo se divide cuando las señales adecuadas del exterior son percibidas por su membrana, transmitidas a su núcleo e interpretadas por el aparato que gobierna su ciclo de vida. Cada uno de esos pasos depende de varios genes, y cada uno se puede hiperactivar por mutaciones en esos genes, que entonces se llaman oncogenes, porque provocan cáncer.

El oncogén K-ras hiperactiva el segundo paso, el que transmite (transduce, en la jerga) las señales externas hacia el núcleo. La mutación hace que la ruta de transducción se active aun en ausencia de señales externas, y por eso está detrás de muchos tumores. El equipo de Barbacid se ha centrado en el tercer paso, en lo que viene después de K-ras: los genes que construyen el propio aparato del ciclo celular. Y han encontrado así una segunda vía para matar a esas células tumorales.

Esa vía consiste en inactivar un componente del aparato que rige el ciclo celular, una proteína llamada Cdk4. Barbacid y su equipo han demostrado que la actividad de esta proteína es estrictamente necesaria para que el oncogén K-ras ejerza su efecto. Y ya hay un fármaco que inhibe a Cdk4, desarrollado por Pfizer por otras razones. Ante esta situación, los científicos ya están organizando un ensayo clínico de fase 1 (la que examina la toxicidad del fármaco) en el hospital de Fuenlabrada, en Madrid.

Barbacid quiso dejar claro ayer que el hallazgo "en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, por muy sofisticados que sean los modelos de ratones en que hemos investigado". Los ratones que han usado los científicos son un modelo especialmente realista del cáncer de pulmón humano. Y el equipo ha comprobado que el fármaco de Pfizer funciona en esos ratones. Pero los tumores de esos animales son menos agresivos que los de los pacientes humanos. Por esta razón, Barbacid ve "muy probable que para poder observar un efecto terapéutico con los inhibidores de Cdk4 en ensayos clínicos sea necesario combinarlos con otras terapias".

Pese a todas estas reservas, y aun cuando este ensayo concreto fracasara, el trabajo seguiría siendo valioso porque abre una vía de exploración de fármacos enteramente nueva: atacar a un oncogén dirigiendo los dardos no contra él, sino contra una segunda diana necesaria para que el oncogén funcione, para que ejerza su efecto canceroso en la célula. Barbacid llama a esta nueva técnica "letalidad sintética", porque ni el oncogén K-ras ni la inhibición de la enzima Cdk-4 causan por sí mismas la muerte de la célula. Se precisa la suma (o síntesis) de ambas alteraciones para matarla.

El inhibidor de Cdk4 de Pfizer ya ha sido probado en ensayos clínicos contra el cáncer de mama y el linfoma, sin éxito. Pero los investigadores españoles creen saber ahora por qué no funcionó: ninguno de esos dos tumores lleva el oncogén K-ras. Y bloquear la enzima Cdk4 solo tiene un efecto anticanceroso cuando el cáncer se debe a ese oncogén.

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http://es.wikipedia.org/wiki/Mariano_Barbacid